Trattamento

Esistono attualmente molteplici strategie terapeutiche in corso di sindrome da disfunzione lacrimale. Tutte queste opzioni dovrebbero essere scelte in maniera personalizzata per il singolo paziente in base ad eziologia e severità della malattia. Sia l'International Dry Eye Workshop sia l'International Task Force Delphi Panel sull'occhio secco hanno raccomandato un approccio terapeutico basato sulla severità di malattia. Le numerose opzioni terapeutiche in ambito di sindrome da disfunzione lacrimale sono elencate in Tabella 4. Fino a poco tempo fa, le opzioni terapeutiche in ambito di sindrome da disfunzione lacrimale erano incentrate sull'aumento della lubrificazione della superficie oculare, sulla ricerca della preservazione delle lacrime prodotte fisiologicamente, sul trattamento della patologia palpebrale e infiammatoria a carico delle ghiandole di Meibomio.

La lubrificazione della superficie oculare viene attuata mediante lacrime artificiali, pomate e gel. Le strategie di preservazione delle lacrime prodotte includono occlusione dei puntini lacrimali, occhiali a camera umida, lenti a contatto, chirurgia (tarsorrafia), cambiamenti nello stile di vita volti a minimizzare l'esposizione a condizioni ambientali a rischio per secchezza oculare.

Tabella 4. Tipologie di trattamento nella sindrome da disfunzione lacrimale.

Tipologie di trattamento

  • Lacrime artificiali
  • Gel / pomate
  • Occhiali a camera umida
  • Anti-infiammatori topici (corticosteroidi, ciclosporina, acidi grassi omega-3)
  • Tetracicline
  • Occlusione dei puntini lacrimali
  • Secretogoghi
  • Siero autologo
  • Lenti a contatto
  • Immunosoppressori sistemici
  • Chirurgia (membrana amniotica, chirurgia palpebrale, tarsorrafia, trapianto di ghiandole salivari)

Il trattamento della patologia palpebrale prevede l'igiene palpebrale, antibiotici topici, corticosteroidi topici, antibiotici per os. Recentemente, l'utilizzo di terapia anti-infiammatoria e di sostituti lacrimali biologici nella terapia della sindrome da disfunzione lacrimale è aumentato come del resto le conoscenze in ambito patogenetico in ambito di occhio secco.

Sostituti lacrimali

Le lacrime artificiali (colliri, gel, pomate) contengono polimeri solubili in acqua che lubrificano la superficie oculare e aumentano la stabilità lacrimale. Possono essere addizionate di conservanti oppure prive di essi e rappresentano generalmente il primo passo nella terapia della sindrome da disfunzione lacrimale. La maggior parte delle formulazioni di lacrime artificiali vanno a sostituire esclusivamente la componente acquosa del film lacrimale, non forniscono fattori di crescita e proteine necessarie per l'equilibrio della superficie oculare, e richiedono instillazioni frequenti. Le variabili principali nella composizione delle lacrime artificiali riguardano il tipo e la concentrazione di elettroliti, l'osmolarità, la viscosità del sistema polimerico, la presenza o meno e la tipologia di conservante.

Il passo in avanti più significativo nel trattamento dell'occhio secco è ascrivibile all'eliminazione dei conservanti come il benzalconio cloruro dai sostituti lacrimali. L'effetto tossico a carico dell'epitelio corneale da parte del benzalconio cloruro è ben documentato e, nei pazienti con sindrome da disfunzione lacrimale di grado moderato-severo, gli effetti tossici sono incrementati dalla ridotta produzione lacrimale e dal diminuito turnover lacrimale. Lacrime artificiali prive di conservanti sono necessarie per pazienti affetti da occhio secco di grado severo con superficie oculare alterata e disfunzione della secrezione dalle ghiandole lacrimali e per pazienti che fanno già uso di terapia topica multipla con conservanti a causa di altre patologie oculari croniche.

Sebbene molti sostituti lacrimali possono portare ad un complessivo miglioramento dei segni e dei sintomi oculari, non esiste evidenza scientifica di superiorità di un prodotto rispetto ad un altro. L'eliminazione dei conservanti e lo sviluppo di nuovi conservanti meno tossici per la superficie oculare hanno permesso ai pazienti di tollerare maggiormente la terapia sostitutiva lacrimale. Tuttavia in studi clinici sperimentali randomizzati, i sostituti lacrimali non si sono dimostrati sufficienti per risolvere le alterazioni della superficie oculare e l'infiammazione caratteristica dei pazienti con sindrome da disfunzione lacrimale.

Occlusione dei puntini lacrimali

Il razionale che sta alla base dell'occlusione dei puntini lacrimali è l'inibizione del drenaggio lacrimale al fine di trattenere le lacrime sulla superficie oculare il più a lungo possibile. L'occlusione può essere ottenuta mediante tappi in collagene, silicone, gelatina, colla di cianoacrilato, oppure mediante cauterizzazione o laser. Il tipo più comune di occlusione dei puntini lacrimali è rappresentato dai tappi occlusivi. Il tappo di tipo Freeman è attualmente il più utilizzato e viene posizionato a livello del puntino lacrimale inferiore e si estende all'interno del canalino lacrimale. I tappi occlusivi vengono suddivisi in 2 grandi categorie: quelli ri-assorbibili costituiti da collagene o polimeri e quelli non ri-assorbibili costituiti da silicone.

Esistono solide evidenze in letteratura che dimostrano l'efficacia di questo tipo di terapia nella sindrome da disfunzione lacrimale di varia eziologia: occhio secco da ridotta produzione Sindrome di Sjogren-correlato e Sindrome di Sjogren non-correlato, cheratite filamentosa, intolleranza alle lenti a contatto, Sindrome di Steven-Johnson, tracoma, cheratopatia neurotrofica, in seguito a cheratoplastica perforante, cheratopatia diabetica, in seguito a cheratectomia fotorefrattiva (PRK) o a cheratomileusi in situ laser (LASIK).

L'occlusione dei puntini lacrimali ha portato a risultati positivi in una percentuale di pazienti compresa tra il 74% e l'86%. Tuttavia, diversi studi riportano che questa procedura possa interferire con la regolazione fisiologica di produzione lacrimale e causare una riduzione a breve termine della produzione lacrimale. Va posta particolare attenzione nei pazienti che presentano marcata infiammazione della superficie oculare in quanto l'occlusione dei puntini lacrimale può causare una patologica e dannosa ritenzione di lacrime a composizione alterata.

Sostituti lacrimali biologici

L'utilizzo di siero oppure di saliva è stato sperimentato sull'uomo come sostituto lacrimale di tipo biologico, in particolare in casi di severa compromissione dello stato della superficie oculare. Questa opzione ha l'indubbio vantaggio di fornire fattori che promuovono l'omeostasi e la salute dell'epitelio congiuntivale e corneale. E' stato dimostrato i sostituti lacrimali biologici favoriscono maggiormente il mantenimento della morfologia e la proliferazione delle cellule epiteliali corneali umane rispetto ai sostituti lacrimali artificiali.

Il siero autologo contiene in particolare una serie di fattori anti-infiammatori che potenzialmente inibiscono i mediatori solubili della cascata infiammatoria che si realizza a livello della superficie oculare nella sindrome da disfunzione lacrimale. Si tratta di inibitori delle citochine pro-infiammatorie e delle metalloproteinasi di matrice.

E' stato riportato in diversi studi clinici sperimentali che il siero autologo topico comporta un miglioramento dell'infiammazione oculare e dello stato congiuntivale e corneale alle colorazioni vitali nell'occhio secco associato alla Sindrome di Sjogren. Tuttavia, fino a poco tempo fa, non vi era accordo sul processo di produzione e sulla concentrazione da adottare nella preparazione del siero autologo.

Liu e collaboratori hanno recentemente pubblicato un protocollo ottimizzato per la produzione di siero autologo. Diversi studi hanno messo in evidenza l'efficacia a concentrazioni comprese tra il 20% e il 100% e l'effetto sulla superficie oculare sembrerebbe essere concentrazione-dipendente.

Terapia anti-infiammatoria

Con l'aumento della consapevolezza che la sindrome da disfunzione lacrimale è una patologia su base infiammatoria, molti oftalmologi hanno iniziato ad utilizzare la terapia anti-infiammatoria nel trattamento dell'occhio secco. Le armi principali nell'ambito della terapia anti-infiammatoria per l'occhio secco sono i corticosteroidi topici, la ciclosporina topica e le tetracicline.

La ciclosporina (CsA) è un peptide di derivazione fungina che previene l'attivazione e la traslocazione nucleare dei fattori di trascrizione citoplasmatici che sono necessari per l'attivazione dei linfociti T e per la produzione di citochine pro-infiammatorie. Il potenziale della ciclosporina nel trattamento della sindrome da disfunzione lacrimale è stato inizialmente dimostrato in cani che sviluppavano spontaneamente cheratocongiuntivite secca. L'efficacia terapeutica della ciclosporina per il trattamento della sindrome da disfunzione lacrimale nell'uomo è stato valutato in svariati studi clinici sperimentali multicentrici randomizzati. Due studi clinici sperimentali di fase 3 indipendenti hanno paragonato un trattamento con ciclosporina (0.05% o 0.1%) 2 volte al giorno oppure placebo per 5 mesi in 877 pazienti con sindrome da disfunzione lacrimale da moderata a severa. I pazienti trattati con ciclosporina 0.05% o 0.1% hanno mostrato un significativo miglioramento in 2 segni oggettivi di occhio secco (colorazione corneale con fluoresceina e test di Schirmer) rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il 15% dei pazienti trattati con ciclosporina ha riferito un aumento di produzione lacrimale comparato al 5% dei pazienti trattati con placebo.

Il miglioramento clinico notato in questi studi sperimentali è stato accompagnato da una ridotta espressione di marcatori della risposta immunitaria, di apoptosi e citochine pro-infiammatorie. Il numero di linfociti T congiuntivali è diminuito nei pazienti trattati con ciclosporina, mentre nei pazienti che ricevevano il placebo si osservò un aumento linfocitario. Sulla base dei suddetti studi clinici sperimentali di fase 2 e di fase 3, la ciclosporina topica 0.05% (Restasis, Allergan Inc) è stata approvata nel 2004. L'esatto ruolo della ciclosporina nel trattamento dell'occhio secco deve ancora essere determinato. Molti oftalmologi utilizzano la ciclosporina per i pazienti con sindrome da disfunzione lacrimale da moderata a severa, sebbene c'è evidenza emergente che anche pazienti in stadi più precoci di malattia possano beneficiare del trattamento con ciclosporina topica che, in questi casi, arresterebbe la progressione della malattia.

E' stato dimostrato che la terapia corticosteroidea migliora sia i segni sia i sintomi di occhio secco in diversi studi clinici sperimentali di breve durata. I corticosteroidi hanno diverse attività biologiche che possono influire sui meccanismi infiammatori alla base della sindrome da disfunzione lacrimale. Essi inibiscono le citochine pro-infiammatorie e la produzione di chemochine, diminuiscono la sintesi di metalloproteinasi di matrice e di mediatori lipidici dell'infiammazione (ad esempio, prostaglandine), diminuiscono l'espressione di molecole di adesione cellulare (ICAM-1), stimolano l'apoptosi dei linfociti. Sebbene siano stati segnalati pochi casi di complicanze steroide-correlate negli studi clinici a breve termine, esiste il rischio potenziale di effetti collaterali nell'uso a lungo termine. Questo può limitare l'uso dei corticosteroidi a potenza maggiore come terapia cronica per l'occhio secco. Il rapporto rischi / benefici può risultare migliore con corticosteroidi a potenza minore come il fluorometolone e il loteprednololo etabonato i quali hanno minori effetti intraoculari e minore tendenza a causare un rialzo della pressione intraoculare (IOP). Uno studio sperimentale randomizzato caso-controllo sull'utilizzo di loteprednololo etabonato versus placebo è stato condotto in 64 pazienti con sindrome da disfunzione lacrimale. Dopo 2 e 4 settimane di trattamento, i pazienti con segni di infiammazione più severa all'inizio dello studio mostrarono una significativa riduzione nel grado di colorazione corneale centrale con fluoresceina quando trattati con loteprednololo etabonato (31%) rispetto al placebo (0%). Non si sono verificate variazioni della pressione intraoculare nel gruppo di pazienti trattato con il corticosteroide topico. Studi come questo hanno permesso all'oftalmologo di acquisire maggiore confidenza con l'uso della terapia steroidea topica per la rapida riduzione dei sintomi correlati ad infiammazione nella sindrome da disfunzione lacrimale. Va fatta particolare attenzione nell'uso della terapia cortisonica topica a lungo termine, in particolare nei pazienti con storia di malattia erpetica oculare oppure con storia di rialzo pressorio intraoculare a seguito di terapia steroidea topica.

Gli analoghi orali delle tetracicline (minociclina, doxiciclina) hanno una significativa efficacia potenziale nella sindrome da disfunzione lacrimale; in particolare essi vengono utilizzati con successo nella disfunzione delle ghiandole di Meibomio. Essi hanno attività anti-batterica, anti-infiammatoria, anti-angiogenica, e tutte queste proprietà contribuiscono alla loro efficacia. Le tetracicline diminuiscono la flora batterica che produce eso-enzimi lipolitici e inibiscono la produzione di lipasi. Inoltre, le tetracicline riducono l'attività di collagenasi, fosfolipasi A2, metalloproteinasi di matrice, produzione di IL-1, espressione di TNF-α nei tessuti congiuntivali e corneali. Dal punto di vista clinico, le tetracicline hanno mostrato particolare efficacia nella rosacea oculare e nelle blefariti posteriori croniche. L'utilizzo di tetracicline nei pazienti affetti da meibomite è stato dimostrato ridurre la produzione di lipasi con conseguente miglioramento clinico. Sebbene la dose ottimale di tetracicline non sia stata stabilita con certezza, il regime terapeutico più comunemente utilizzato prevede un dosaggio pari a 100 mg due volte al giorno.

Trattamento basato sulla severità di malattia

L'International Task Force Delphi panel sulla sindrome da disfunzione lacrimale ha stabilito raccomandazioni di trattamento in base alla severità di malattia. La Tabella 5 illustra lo schema di trattamento basato sul grado di malattia che è stato formulato dall'International Task Force Delphi panel e raccomandato dal DEWS.

Tabella 5. Trattamento nella sindrome da disfunzione lacrimale in base alla severità di malattia.

Trattamento in base al grado di severità della malattia

Livello 1

  • Modifiche nell’alimentazione e nell’ambiente
  • Eliminazione di farmaci sistemici che interferiscono con la lacrimazione
  • Sostituti lacrimali (colliri, gel, pomate)
  • Igiene palpebrale

Livello 2 (in aggiunta al Livello 1, se risulta inadeguato)

  • Anti-infiammatori
  • Tetracicline (per meibomite, rosacea)
  • Occlusione dei puntini lacrimali
  • Secretogoghi
  • Occhiali a camera umidificata

Livello 3 (in aggiunta al Livello 2, se risulta inadeguato)

  • Siero autologo
  • Lenti a contatto
  • Occlusione permanente dei puntini lacrimali

Livello 4 (in aggiunta al Livello 3, se risulta inadeguato)

  • Anti-infiammatori sistemici
  • Chirurgia (palpebrale, tarsorrafia, ghiandole salivari, membrana amniotica)

Esistono 4 livelli di severità in ambito di sindrome da disfunzione lacrimale basati sia sui segni sia sui sintomi di malattia. Ogni gruppo di trattamenti raccomandato viene prescritto in aggiunta al gruppo del livello precedente se non vi è stato un miglioramento clinico di sintomi e segni.

I pazienti di livello 1 presentano sintomi lievi ed episodici che vengono esacerbati da condizioni ambientali sfavorevoli e segni oculari lievi. Per questo tipo di pazienti, l'eliminazione di fattori ambientali favorenti la secchezza oculare, di farmaci sistemici che interferiscono con l'equilibrio della superficie oculare e l'utilizzo di sostituti lacrimali rappresentano la terapia di scelta.

I pazienti di livello 2 presentano sintomi e segni oculari di moderata intensità. Questi pazienti vengono trattati con anti-infiammatori topici, tetracicline ed occlusione dei puntini lacrimali. In questo tipo di pazienti, le tetracicline sono molto utili nei pazienti con blefarite posteriore ed occhio secco.

I pazienti di livello 3 presentano sintomi e segni oculari cronici. Le strategie di trattamento per questo tipo di pazienti includono siero autologo, occlusione permanente dei puntini lacrimali, lenti a contatto.

I pazienti di livello 4 riferiscono sintomi severi e presentano segni potenzialmente distruttivi a carico della superficie oculare. Per questo tipo di pazienti, terapia anti-infiammatoria sistemica e chirurgia vanno considerate.

Prospettive future di trattamento

Sono attualmente in studio tramite studi sperimentali clinici svariati approcci paziente-specifici nella sindrome da disfunzione lacrimale. Questi approcci possono essere classificati in 3 gruppi: secretogoghi, immunomodulatori, trattamenti ormonali.

Attualmente, i secretogoghi sembrano essere l'approccio più interessante e più studiato. I secretogoghi interferiscono con il deficit di uno o più componenti del film lacrimale stimolando la produzione di essi. I farmaci di questo tipo in via di sviluppo includono secretogoghi mucosi come 15(S)-HETE, e molecole P2Y2 agoniste che stimolano la secrezione della componente mucosa del film lacrimale da parte delle cellule mucipare caliciformi congiuntivali.

Gli immunomodulatori agiscono su componenti differenti della cascata infiammatoria alla base della sindrome da disfunzione lacrimale come attività di adesione molecolare, infiltrazione di linfociti T, attività di metalloproteinasi di matrice, apoptosi, espressione di citochine e di chemochine. Esempi di trattamenti immunomodulatori attualmente approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della sindrome da disfunzione lacrimale includono ciclosporina (Restasis), corticosteroidi topici, tetracicline per os. Esistono diversi immunomodulatori in corso di studio e di sviluppo in studi clinici sperimentali.

La terza principale categoria di terapia mirata nella sindrome da disfunzione lacrimale è rappresentata dalla terapia ormonale. Questo tipo di trattamento va ad agire su una delle cause scatenanti la ridotta produzione lacrimale dell'apparato ghiandolare lacrimale. Questa tipologia di terapia sembra essere la più interessante perché l'interazione tra ormoni e superficie oculare è molto complessa. Numerosi trattamenti ormonali sono in fase di studio e di sviluppo in studi clinici sperimentali.

E' improbabile che una singola terapia mirata possa agire su tutti i meccanismi patogenetici alla base della sindrome da disfunzione lacrimale. L'intervento terapeutico ideale in corso di occhio secco sarebbe trattare l'infiammazione immuno-mediata che interessa la superficie oculare e le ghiandole lacrimali, cercando di ridurre questa infiammazione e di favorire una secrezione lacrimale normale per volume e per composizione.

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